Dans cette dynamique, le Centre Léon Bérard s'apprête à ouvrir plusieurs essais cliniques internationaux de phase III, offrant à certains patients atteints d'adénocarcinome du pancréas métastatique un accès précoce à ces traitements innovants.

Plusieurs essais cliniques de phase III doivent être lancés dans les prochains mois afin d'évaluer de nouveaux traitements du cancer du pancréas. Ces études portent sur des médicaments administrés soit seuls, soit en association avec les protocoles de chimiothérapie actuellement utilisés.

Ces médicaments appartiennent à la classe des inhibiteurs de KRAS, une nouvelle catégorie de thérapies ciblées développée depuis une dizaine d’années. Au sein de cette famille, plusieurs inhibiteurs vont être testés. Certains, dits "pan-RAS", comme le daraxonrasib, ciblent un large spectre d’altérations ; des résultats préliminaires ont d’ailleurs été présentés lors du congrès de l’ASCO à Chicago. D’autres inhibiteurs sont plus spécifiques et ciblent certaines mutations particulières de KRAS, fréquemment retrouvées dans les cancers du pancréas.

Le gène KRAS est muté dans plus de 90% des tumeurs du pancréas. Depuis plus de 30 ans, cette mutation est identifiée comme un "driver" tumoral, c'est-à-dire que la forme mutée de la protéine est responsable de la plupart des propriétés d'invasion et d'agressivité de la cellule tumorale. 

Jusqu'en 2015, ces altérations étaient considérées comme difficilement ciblables par des traitements médicamenteux. Les premiers inhibiteurs de KRAS sont apparus en clinique en 2019, et ne bloquaient initialement qu'un seul type de mutation, KRAS G12C. Cette mutation relativement fréquente dans les cancers bronchiques, mais reste rare dans les cancers du pancréas (environ 1% des cas). 

Les inhibiteurs de nouvelle génération permettent de cibler d'autres mutations de KRAS, notamment G12D et G12V, qui sont les plus couramment observées dans le cancer du pancréas. Il s'agit des premières thérapies ciblées à démontrer une efficacité dans cette pathologie. 

Les résultats les plus prometteurs sont observés lorsque ces traitements sont associés à la chimiothérapie conventionnelle. Par ailleurs, ces essais cliniques offrent aux patients un accès anticipé à ces innovations thérapeutiques.

Ces études sont destinées à des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique, à l'exclusion des tumeurs neuroendocrines, et n'ayant pas encore reçu de traitement.

Pour certains essais, la présence d'une mutation spécifique doit être confirmée. Ces analyses peuvent être réalisées directement au Centre Léon Bérard, notamment grâce à une biopsie liquide, c'est-à-dire une prise de sang permettant de détecter ces altérations moléculaires.

Comme évoqué précédemment, certaines études s'adressent spécifiquement aux patients dont la tumeur présente une mutation KRAS G12D, qui concerne environ 40% des cas.

D'autres études sont plus larges et incluent l'ensemble des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas, indépendamment du profil mutationnel de leur tumeur. C'est notamment le cas de l'essai RASOLUTE-303, qui évalue le daraxonrasib, administré seul ou en association avec une chimiothérapie standard.

Les principaux effets indésirables du daraxonrasib, rapportés dans l'étude qui a été présentée au congrès de l'ASCO à Chicago début juin, comprennent des éruptions cutanées, des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), des mucites ainsi qu'une fatigue. Dans la plupart des cas, ces effets indésirables sont d'intensité faible à modérée, et régressent assez rapidement lorsque le traitement est interrompu.

Pour les inhibiteurs spécifiques de la mutation KRAS G12D, les effets indésirables sont principalement digestifs, notamment des nausées et des diarrhées. Toutefois, le recul sur cette classe thérapeutique reste plus limité, ces molécules ayant été développées plus récemment, environ un à deux ans après le daraxonrasib.

Une adresse mail spécifique sera prochainement mise en place afin de permettre aux patients de nous contacter directement. Cette boite de contact sera aussi accessible aux médecins extérieurs, facilitant ainsi l'orientation et l'inclusion des patients dans ces essais.