Le neuroblastome – mieux le comprendre pour mieux le soigner

neuroblastome

Arrivée en 1983 au Centre Léon Bérard, Valérie Combaret a très vite rejoint l’équipe du Pr Philip, pédiatre oncologue et directeur du Centre de 1989 à 2009, pour orienter ses travaux de recherche sur le neuroblastome. Aujourd’hui, cadre biologiste, elle partage son activité entre la biopathologie et la recherche translationnelle. Elle participe depuis plus de 30 ans aux avancées des connaissances sur ce cancer.

Qu’est-ce que le neuroblastome ?

Le neuroblastome est la tumeur maligne solide extra-cérébrale la plus fréquente chez le jeune enfant. C’est un cancer rare capable de régresser spontanément chez les moins d’un an mais qui peut se montrer très agressif chez des enfants plus âgés.

Quelle a été votre contribution dans la recherche sur le neuroblastome ?

Nous savons que les cancers peuvent être dus à des altérations génomiques* comme par exemple une mutation ou une amplification d’un gène. 

Fin des années 80, nous ne connaissions qu’une seule altération génomique expliquant l’agressivité de certains neuroblastomes : l’amplification de l’oncogène MYCN**. La présence de cette altération dans la tumeur de l’enfant est ce que l’on appelle scientifiquement un « marqueur d’agressivité », ce qui signifie généralement que le cancer est de mauvais pronostic. 
L’étude de cette altération n’était pas toujours possible car les techniques d’analyse de l’époque nécessitaient beaucoup d’échantillon tumoral, parfois difficile à obtenir en raison de l'emplacement de la tumeur par exemple. Il était donc nécessaire d’identifier d’autres marqueurs plus faciles à analyser pour connaître le niveau d’agressivité de la tumeur de l'enfant. 

En utilisant une micro-méthode permettant de travailler sur une biopsie de petite taille, nous avons découvert que la molécule CD44 n’était pas exprimée dans les tumeurs montrant une amplification de l’oncogène MYCN. Cette information était importante pour le clinicien pour identifier l’agressivité de la tumeur.  La présence ou l’absence de la molécule CD44 a ainsi été étudiée sur la tumeur d’un grand nombre d’enfants et plus particulièrement quand il y avait une difficulté à étudier l’amplification de l’oncogène MYCN. 

Dans les années 2000, grâce au développement rapide, pour ne pas dire révolutionnaire, de nouvelles techniques de biologie moléculaire, nous nous sommes impliqués dans un travail collaboratif au niveau européen pour l’analyse du génome. Des altérations génomiques spécifiques du neuroblastome ont pu être identifiées mettant en évidence de nouveaux marqueurs d’agressivité. Ce travail de caractérisation des tumeurs se poursuit actuellement dans le but de proposer des thérapies ciblées aux enfants atteints par ce cancer. Plus nous aurons d’informations sur les tumeurs, plus nous serons en capacité de proposer des traitements adaptés. 

En 1998, vous avez rejoint l’équipe du Pr Puisieux, et vous vous êtes spécialisée sur l’étude de l’ADN circulant. De quoi s’agit-il ?

A la fin des années 90, des chercheurs avaient montré que chez les patients porteurs de cancer métastatique, de l’ADN tumoral circulait dans leur sang. 
Sachant que chez les patients porteurs de neuroblastome, les biopsies tumorales ne sont pas toujours exploitables, nous avons décidé d’étudier l’ADN tumoral dit « circulant » de ces jeunes patients. Nous avons ainsi montré qu’il était possible de détecter les altérations génomiques caractéristiques des neuroblastomes au niveau de l’ADN circulant dans le sang des patients présentant un stade avancé. 

Nous avons également mis en évidence grâce à ces travaux que ces cancers présentaient une très forte l’hétérogénéité tumorale, ce que nous ne pouvions pas forcement voir avec l’analyse des biopsies. En effet, selon les cas, les biopsies étant des échantillons tumoraux et non la tumeur dans sa globalité, nous pouvions passer à côté d'informations importantes concernant la tumeur analysée.
Grâce à cette technique, nous pouvons dresser la « carte d’identité » complète de la tumeur, autrement dit l'ensemble des altérations génomiques qu'elle présente, et proposer à l’enfant un traitement plus adapté aux spécificités et à la complexité de sa tumeur.

Quels sont vos projets pour les mois à venir ?

Très prochainement, nous allons participer au projet MICCHADO, initié par le Dr Gudrun Schleiermacher de L’Institut Curie. Ce projet devrait permettre d’une part de détecter de nouvelles anomalies génomiques et d’autre part de mieux comprendre l’apparition et l’évolution de ce cancer. A terme, ce projet devrait déboucher sur une médecine de précision proposant aux enfants des thérapies ciblées adaptées à leur cancer afin d’augmenter leur chance de guérison.

* Le génome étant l’ensemble des chromosomes et des gènes d’un indvidu, une altération dite génomique peut se traduire par une détérioration ou une dégradation d’un élément composant le génome.
** L’oncogène est un gène favorisant le développement des tumeurs.

Zoom sur le neuroblastome

Le neuroblastome se développe à partir du système nerveux sympathique. Il concerne 1 naissance sur 7 000 et moins de 150 cas sur les 2 500 nouveaux cas de cancers de l’enfant diagnostiqués chaque année en France, soit environ 5 %. 50 % des enfants atteints ont moins de 2 ans, et 90 % ont moins de 5 ans. 60 % des neuroblastomes sont diagnostiqués à un stade métastatique. 60 % des tumeurs primaires se situent au niveau de l’abdomen, 35 % au niveau du thorax et 5 % au niveau cervical. La cause du développement de ce cancer est dans la grande majorité des cas inconnue et il ne présente pas de facteur héréditaire. La survie est très variable, entre plus de 90 % de guérison pour les formes localisées et du jeune enfant, à 40 à 50 % dans les formes les plus graves. Le Centre Léon Bérard est l’un des 3 centres de référence pour l’analyse des tumeurs de neuroblastomes en France.