Signalisation de l'échappement tumoral

Directeur de département : Patrick Mehlen - directeur-adjoint : Laurent Bartholin

Description

Les cellules eucaryotes disposent de mécanismes de sauvegarde permettant de prévenir ou de bloquer une prolifération cellulaire aberrante suite à une activation mitogénique incontrôlée. Ces mécanismes onco-suppresseurs mènent généralement à une sénescence prématurée ou à une apoptose des cellules affectées.

Objectif général

Les travaux développés par les équipes de ce département ont pour objectifs de caractériser les voies de signalisation et les effecteurs impliqués dans ces processus de protection et d’identifier les mécanismes empruntés par les cellules pré-cancéreuses ou cancéreuses pour échapper à l’apoptose et à la sénescence au cours du développement tumoral. Un axe important de ce département est de replacer la contribution l’environnement tumoral (fibroblastes associés aux tumeurs, angiogenèse tumorale, niche) dans ces mécanismes. Au-delà d’un intérêt cognitif, l’ambition de ces équipes est d’identifier et de valider de nouvelles cibles thérapeutiques. Les principaux types de cancers étudiés par ces équipes sont les cancers du sein, les cancers du pancréas, les tumeurs endocrines et les sarcomes de l’enfant.

Ce département est composé de 5 équipes de recherche basées sur le site du Centre Léon Bérard.

Equipe Récepteurs à dépendance, cancers et développement - Direction Patrick Mehlen

 

Une cellule dans l’organisme n’est pas isolée : elle "perçoit, reçoit, traite et envoie" des signaux de la part et vers des autres cellules de son environnement. Elle utilise  pour cela un ensemble de récepteurs (serrures) à sa surface, qui fixent le (les) "message(s)" ou ligand(s) (clefs). Le schéma classique de réception de ces signaux a jusqu'ici toujours été considéré ainsi : un ligand (clef) se fixe sur un récepteur (verrou), ce récepteur devient alors actif et induit une réponse cellulaire (ex. division, migration, synthèse...). Depuis 1998, l’équipe de Patrick Mehlen a fait émerger un nouveau principe de fonctionnement : un récepteur sans message n'est pas forcément silencieux et inactif.

L’équipe a identifié plusieurs récepteurs à dépendance et s’intéresse à caractériser leurs fonctions aussi bien dans les processus de développement/dégénérescence du système nerveux que dans le développement des cancers. Dans le contexte du cancer, les cellules cancéreuses qui se divisent sans frein et conduisent à l’apparition de tumeurs qui peuvent produire toutes seules la clef qui leur permettent de résister à l’induction de la mort cellulaire, échappant ainsi à l’action des traitements anti-cancéreux. Dans ce contexte, l’hypothèse des chercheurs est que les récepteurs à dépendance pourraient agir comme suppresseurs de tumeurs, en induisant la mort des cellules tumorales une fois privées de leurs ligands.
Les travaux de cette équipe ont permis le dépôt de plusieurs brevets et la création de Netris-Pharma, une jeune société lyonnaise de biotechnologies qui a en charge leur valorisation pour développer de nouveaux composés anticancéreux, dont un fera l’objet d’un essai clinique en 2016.
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Equipe Mécanismes d’échappement à la sénescence - Direction David Bernard

 

L’équipe de David Bernard s’intéresse au vieillissement cellulaire, qui correspond à un mécanisme qui entraine l’arrêt de la multiplication des cellules. Ce mécanisme naturel survient notamment lorsque les cellules ont atteint la limite de leur potentiel réplicatif ou lorsqu’elles sont soumises à certains stress, par exemple lorsqu’un cancer « essaie » de se développer. Le mécanisme de sénescence qui se met alors en place constitue un mécanisme de protection qui permet d’empêcher à la fois l’apparition de la tumeur et son développement.
L’objectif de l’équipe est de décrire comment certaines modifications génétiques sont capables de perturber ce mécanisme de sénescence et donc d’ouvrir la voie au développement d’une tumeur. A terme, le travail de l’équipe de David Bernard devrait aider à mieux comprendre les évènements qui participent à la régulation d’une étape importante du développement tumoral : l’échappement au vieillissement.
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Equipe Dualité fonctionnelle dans les cancers pancréatiques et du tractus digestif -Direction Laurent Bartholin

 

Le TGFβ (Transforming Growth Factor Beta) est une protéine sécrétée par l’organisme qui joue un rôle très important tout au long de la vie, du stade embryonnaire au stade adulte. Par exemple, le TGFβ joue un rôle au niveau de l’inflammation, de la cicatrisation et de la prolifération/différenciation des cellules. Le TGFβ exerce également une action de toute première importance en ayant des propriétés antiprolifératives : cela a pour effet de protéger ces cellules contre une transformation tumorale. Cette protection est contournée dans la majorité des cancers, le TGFβ acquérant même des propriétés oncogéniques, c’est-à-dire qui favorisent le développement du cancer en inactivant le système immunitaire, en stimulant la migration des cellules cancéreuses ou encore en activant la croissance des vaisseaux sanguins qui « nourrissent » la tumeur.

L’équipe de Laurent Bartholin, composée de 8 personnes, a ainsi mis en place un modèle in vivo, reproduisant les différentes étapes de la progression de l'adénocarcinome du pancréas, une tumeur très agressive et représentant la 5ème cause de mortalité par cancer. 

L'objectif général des travaux de l’équipe est de comprendre les bases moléculaires de la dualité fonctionnelle du TGFβ et éventuellement proposer de nouveaux traitements anticancéreux ciblant les effets néfastes du TGFβ. L'équipe développe également des travaux de recherche précliniques sur cette pathologie, qui pourrait représenter la seconde cause de mortalité par cancer dans une dizaine d’année. « L’équipe que je dirige interagit fréquemment avec des cliniciens du CLB. En effet, nous souhaitons mettre en place un groupe de travail multidisciplinaire s’intéressant à l’adénocarcinome pancréatique, avec pour objectif, de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler cette tumeur ».
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Equipe Epigénétique et cancer - Peter Mulligan

 

La prise en charge thérapeutique des cancers constitue un enjeu humain, médical et scientifique majeur de notre société. Les traitements classiques (chimiothérapie, radiothérapie) présentent parfois une efficacité limitée et avec des effets secondaires importants. Une nouvelle génération de thérapies plus ciblées a vu le jour, basées sur la compréhension des mécanismes moléculaires de la maladie.
L’équipe de Peter Mulligan s’intéresse à l’épigénétique, un processus utilisé par les cellules et organismes pour réguler l'information génétique et qui se retrouve fréquemment dérégulé dans les cancers. L’objectif est de comprendre comment le facteur épigénétique SIRT1 peut faciliter ou au contraire prévenir le développement d’une pathologie tumorale, en étudiant son rôle dans le contrôle du métabolisme. A terme, ce projet pourrait permettre d'identifier quels types de patients bénéficieraient d'un traitement ciblé de SIRT1 et mieux comprendre les liens entre le métabolisme et les cancers. Le projet développé par l’équipe a par ailleurs obtenu en novembre 2013 le soutien de la Fondation pour la recherche médicale (FRM) en réponse à l’appel d’offre « amorçage de nouvelles équipes ».

Peter Mulligan est un chercheur irlandais en provenance du MGH Cancer Center et la Harvard Medical School, Boston. Son équipe est installée au Centre Léon Bérard depuis fin 2013. Lauréat de l’appel d’offre CRCL qui visait à accueillir une nouvelle équipe internationale au CRCL, P. Mulligan s'intéresse aux mécanismes épigénétiques et à leurs rôles dans l’initiation et la progression du cancer. L'objectif final de ces études est de concevoir de nouvelles approches épigénétiques pour l'amélioration des traitements des cancers.

« J’ai eu la chance de bénéficier du soutien du CLB dès mon arrivée, puisque j’ai été soutenu par le Centre en attendant mon recrutement à un poste de chercheur à l’Inserm en 2014. De plus, un des deux chercheurs post-doctorants de mon équipe est financé par le Centre Léon Bérard. Le CLB a donc été d’un soutien très important pour d’amorcer nos projets de recherche et permettre d’établir ma nouvelle équipe ».
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Equipe BMP, niche tumorale et résistance - Véronique Maguer-Satta

 

Cette équipe, composée de chercheurs et de médecins, a pour objectif de mettre en évidence et d’éliminer les causes de résistance aux traitements, liées à la présence des cellules souches cancéreuses. Elle concentre ses efforts sur l’étude de la relation entre ces cellules et leur environnement proche (microenvironnement). L’équipe a ainsi montré le rôle de protéines sécrétées par les cellules proches de la tumeur dans le maintien de cellules souches cancéreuses, dans des modèles de leucémies et de cancer du sein. En étudiant l’ensemble des interactions entre ces cellules souches cancéreuses et leur microenvironnement, les chercheurs espèrent que leurs travaux permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées contre les tumeurs du sein et les leucémies.

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